包衣对海藻酸盐壳聚糖珠曲安奈德释放结肠药物递送的影响

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结肠特异性药物递送已经吸引了许多对治疗该特定部位的疾病感兴趣的研究者的注意，如渍疡性结肠炎和克罗恩病.

其作为蛋白质和肤递送方法的潜力，以及在治疗昼夜疾病如类风湿性关节炎和支气管哮喘方面的潜力。

结肠是蛋白质和肤类药物吸收的理想环境，因为其消化酶多样性低，活性低，pH值接近中性。

结肠靶向系统，其传递机制是结肠微纤毛，可利用多糖开发多糖在胃和小肠中未消化，但被结肠中存在的厌氧微生物降解.

在药物输送系统的发展中使用多糖是基于它们的丰富性，因为它们是非常常见的，廉价的，可生物降解的，稳定的和可在一个各种各样的结构。

因此各种各样的物理和化学性质多糖，如壳聚糖(动物)，海藻酸盐 (海洋)，果胶 (植物)硫酸软骨素(动物)，葡聚糖(微生物)和瓜尔豆胶 (植物)已被用作结肠靶向给药系统的载体。

壳聚糖(CS)是一种具有阳离子特性的聚合物，存在于一些真菌的细胞壁中，也可以从甲壳素中获得，在化妆品、生物技术、微生物学、生态环境保护、农业、纺织和生物医药等领域的应用。

褐藻酸盐(AL)是一种线性水溶性多糖，可从褐藻中提取，并且也存在于一些细菌物种中，例如棕色固氮菌和几种假单胞菌.

它们是由两种类型的腺醛酸残基，甘露糖醛酸B-D和a-L古豚醒酸组成的共聚物，通过糖首键连接，这是因为它们具有多种特性，例如免疫原性。

生物粘附性、生物相容性和生物降解性，制药，食品和化妆品行业，已投资于海藻酸盐作为治疗系统的载体，包括控制释放系统。

海藻酸钠和壳聚糖(AL:CS)颗粒具有良好的生物相容性可生物降解性和粘附性，已被用作蛋白质和药物控制释放的载体，多糖的高亲水性限制了其在结肠靶向给药中的应用。

然而多糖颗粒与胃耐药聚合物涂层的组合可以作为一种工具，用于控制药物输送，沿胃肠道(GIT)保持治疗作用，并通过防止早期肿胀和随后的过早药物输送在较高的GIT使药物输送在所需的目标。

衍生自纤维素的聚合物，如轻丙基纤维素邻苯二甲酸酷和纤维素乙疏邻苯二甲酸醋.

以及耐胃成膜剂如聚甲基丙烯酸畜，如乙基丙烯酸和甲基的甲基丙烯酸衍生物甲基丙烯酸多元酸，如Eudragit“，是最常用于此目的的涂料。

本研究的目的是确定两种耐胃聚合物涂层的效果，轻丙基纤维素邻苯二甲酸蛋和Eudragit L100，为AL:CS珠使用不同的涂层方法.

对曲安奈德，一个轻微的水溶性皮质类固醇用于治疗溃疡性结肠炎的结肠特异性交付。

壳聚糖购自巴西，邻苯二甲酸轻丙基甲基纤维素购自西格玛，L100购自德库萨，藻酸钠购自维特克，曲安奈德购自方铅矿，使用的所有其他试剂均为分析级。

采用复凝聚/离子凝胶法制备了多颗粒体系，使用直径为250um的注射器和针头.

将含有药物(5mg:mL)的1%A钠水分散液(pH55)滴入含有15%氯化钙的01NZ酸(pH5.5)中的0.5%CS分散液中，米特尔将所得颗粒制成网状，过滤分离，水洗，冷冻干燥。

采用浸泡和喷涂两种方法对含TC的AL:CS体系进行了包覆，采用浸渍包衣法(IC).

将粒子浸入聚合物分散体中，在45°C烘干，涂层材料为:HPMCPdis(1%，5%和7.5%)，丙酮:乙醇(1:1)，pH值为68%的EudracitL100。

在喷雾包衣法(SC)中，使用了片剂包衣机，聚合物涂层分散液置于干燥颗粒之下，使用2mL最小喷雾流以4mbar的压力和60rpm的转速涂覆所述干燥颗粒。

为了将系统重量增加约10%，施加了三层涂层。

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用PhillipsXL30型扫描电子显微镜和olympusSZPT型光学显微镜对体系的形貌进行了分析。

在SEM分析中，干燥的样品被放置在附着到金属载体的双面胶带上，在真空下涂有胶体金并进行分析。

通过立体的分析，将干燥的颗粒放置在载玻片中，并使用软件Qwin Leica图像分析系统进行分析。

使用LeicaMZAPO立体镜和LeicaQwin图像分析系统软件对颗粒分布、面积和圆度进行评估，对大约400个颗粒进行了分析，并使用根据直径确定了它们的大小。

根据Feret法，使用立体和图像分析软件，通过直径增加测定溶胀率，溶胀能力有关的颗粒直径的增加，单独测量之前和之后的颗粒与不同的介质的接触。

为测定药物含量，将约5mg体系与20mL磷酸缓冲液50接，mMpH75搅拌下搅拌2小时，然后过滤样品，药物定量紫外分光光度法在242nm处。

含量测定在溶出装置中采用转篮法进行，条件如下:介质体积为400mL，搅拌速度为5rpm，温度为37.5°C。

使用的释放介质是:模拟胃(2小时)和肠(4小时)果汁不含酶，药物在242nm处用紫外分光光度法进行定量。

在pH68的0.01N缓冲液中，用5%的人类含量悬浮液测定了模拟结肠培养基中的释药曲线，采用300mL培养基，在厌氧环境中搅拌约70rpm24h，用碳酸钠(50G)与2M硫酸反应生成CO，在封闭环境中进行饱和反应，得到厌氧环境。

采用反相C18色谱柱，以0.02M乙酸钠(pH4.8)和乙睛(68:32)为流动相，流速为1mL/min，温度为35°C检测波长为242nm，样品在045um离心和膜过滤后进行定量。

研究其体外释药动力学，零级一阶，希古奇,希克森克罗威尔，科尔斯迈耶帕帕斯和贝克朗斯代尔数学模型被使用。

根据相关系数值确定数学模型的交付情况是否充分，这项研究是使用软件Sigma-Plot进行的“版本为9.0的。

与涂层系统相比，含有TC的未涂层系统具有更大的球形度，对于涂层体系，观察到浸没法涂层的均匀性优于喷涂法。

这种行为与聚合物剥离的应用过程和沉积有关.在包覆的颗粒中，通过浸泡观察到一层连续光滑的表面。

在喷涂涂层中观察到表面粗糙，这可能是由于聚合物以细颗粒的形式被去除所致，另一个可能影响表面后颗粒形态的因素是干燥之前或之后的初始物理状态。

采用浸渍法制备的包覆体系的平均粒径为076~103mm，未包覆体系的平均粒径为1.6mm，这些改变可能与干燥溶剂作为载体的usc有关的涂层聚合物。

这些溶剂可能会促进早熟干燥的系统。

从而改变其形态和大小，通过喷涂方法涂覆的系统，1%Eudragit“和7.5%的HPMCP显示出平均粒径为137和150mm的配方显示了一个封装内容的包覆75%HPMCP和1%Eudrait的包封率分别为15.47%和17.97%，包封率分别为35.81%9.38%。

包埋在亲水体系中的微溶药物的包封率较高，呈现出较密集的形态，阻碍了药物的掺入。

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药物在胃肠道模拟介质中的释放以评估胃肠道的行为。

最后的过境，AL:CS系统进行了评估，在不同的介质中的药物输送，该系统进行模拟胃液2小时，其次是肠介质4小时，最后结肠24小时的米。

CS系统涂有抗胃聚合物(HPMCP和Eudragit)为了减少药物在模拟胃和肠环境中的释放，结肠给药的聚合物涂层被用来保护亲水性聚合物系统，特别是通过减少在肠介质中的溶胀率。

涂层系统在测试的最初几个小时显示出较低的释放率，除了减少药物在胃中的释放外，包衣延迟了在肠介质中的递送，因为聚合物的溶解和/或溶胀对于待递送的药物是必要的。

药物输送剖面的system-tems涂有不同浓度的HPMCP制备的浸泡和喷涂涂层的方法，可以看出，从uncoatec系统的药物输送是较高的6小时后相比，涂层系统。

用浸渍包衣法制备的7.5%HPMCP包衣系统在胃和肠内均表现出较低的药物释放速率。

培养基显示前180分钟系统中药物的总滞留量，这种缓慢的药物释放可能是由于聚合物的浓度和包衣方法，采用浸渍包衣法，聚合物浓度的增加增加了包衣的厚度。

因此溶解时间增加，降低了药物释放速率。

当比较HPMCP和Eudragit包衣系统的释放速率时结果表明，HPMCP包覆的微球在模拟胃环境中对药物释放具有更好的控制作用，这可能与HPMCP在药物控释制剂中的胃保护作用和溶胀作用有关。

聚合物在肠溶环境中溶胀，形成凝胶包衣，控制药物释放，HPMCP聚合物薄膜涂层的强度是由它的分子量决定的。

也就是说，分子量越高，薄膜的电阻越大，并且，锥-近年来，这些系统的药物控制释放更大。

HPMCP分子量值可以从78000至132000，使用的HPMCP聚合物的分子量约为84000达与HPMC一样，HPMCP聚合物与其他聚合物不同。

在系统水合过程之后，具有溶胀的能力，并在颗粒表面形成凝胶状紫菜。

通过控制水的渗透和药物的释放速度，该凝胶状紫菜起到药物释放的屏障作用。

水进入基质系统的速率决定了药物如何被再释放，在非常高的浓度下，就像用7.5%HPMCP涂覆的颗粒一样，聚合物的直链变得缠结，导致固体凝胶层。

在比较无涂层系统和Eudragit涂层系统的释放曲线时(通过漫泡和喷涂包衣方法)，包衣颗粒呈现释放速率类似或大于未包衣系统长达3小时的诉讼程序。

6h后，喷雾浸泡法包衣颗粒释放50%和74%的药物。

对于Eudragit涂层的颗粒，聚合物在水中溶解(pH6.8)在喷涂涂层的应用之间需要较大的干燥时间间隔和溶剂在聚合物溶液流动中的影响，可以导致获得大于10%的涂层。

最初预期的，和在基质中掺入的药物的更高的保留，不同于在用PHPMC涂覆的基质中观察到的行为。

在模拟结肠培养基中进行了人粪便悬液中药物释放的研究。

根据Yangl的说法，结肠特异性给药系统的体外评价方法有四种：传统的模拟肠道环境(0.01M磷酸盐缓冲液)、大鼠粪便含量的使用、人粪便含量的利用和多相培养系统。

特别是大鼠的粪便容量的液体，已经被用来投资多糖发酵动物模型，如大鼠，虽然这些模型是非常昂贵的研究代谢过程由肠道微生物与体外模型相比，动物的消化生理学也不同于人类。

这可能与涂层的溶解、系统的溶胀和侵蚀有关，通过喷涂方法涂覆有相同聚合物的系统在试验结束时，已使大约76%的药物失肝。

<<——【·研究结论·】——>>

实验结束时，包被Eudrait的系统释药率较高，浸泡法包衣系统的释药量大于涂敷法的系统，虽然在所研究的时间内，几乎所有药物都由Eudrait浸没包衣系统释放。

其它系统的释药量也呈持续下降趋势，HPMCP浸没包衣批次的释药量最低，分析30小时后释药量最低。

评价了曲安奈德在结肠中的释放速度和制剂在结肠中的停留时间，发现HPMCP包覆的制剂是开发结肠特异性给药系统的最有前途的方法。

在不同的数学模型中应用于释放动力学分析时脱脂剖面的相关系数，在所研究的模型中，释放曲线显示出较高的coor关系系数。

这个模型用于研究聚合物剂型的释放，当释药机制不太清楚或可能涉及多种明显不相关的释放机制时：一种是药物转运(fickiano传输)，另一种是与溶胀和基质松弛有关的释放。

通过对释药剖面和Ki-netics结果的分析，可以更好地理解与溶胀结果相关的释药机理，系统比溶胀比有更大的吸水率，即溶剂的吸收和流动大于聚合物马三克斯的增加。

在两性体系中，溶胀率高于酸性介质，这种行为已被用于壳聚糖体系，海藻酸钠和壳聚糖：果胶，减少肿胀和药物释放在模拟胃介质中的行为有关的AL和CS聚电解质的电离。

在酸性pH下，CS被NH质子化，氨基和阴离子聚电解质AL被非离子化COOH质子化，羚基基团，并倾向于在介质中沉淀，这种行为可导致结构的封闭，从而更好地控制药物在酸性介质中的释放。

铝在酸性介质中电离的局限性，这可能会导致其不溶性，可能会影响包衣和非包衣系统的释放曲线的行为。

包衣系统在模拟肠内介质中不成声，通过扩散和溶胀机制促进控释，HPMCP浸涂法包覆的体系与喷涂法包覆的体系相比具有较低的膨胀率。

这可能是由于涂层的均匀性较高，因此药物在这些体系中的扩散速率往往较低。

不同的涂层方法对涂层的均匀性和颗粒的粗糙性有一定的影响，溶胀行为、吸水率和释药量与pH有关。

模拟胃液中的溶胀和释放程度低于模拟肠内介质，药物在模拟结肠培养基中的释放速度慢于模拟胃和肠介质。

所有批次的释药量均呈持续下降趋势。

从本研究中获得的所有结果的分析中，可以得出结论：AL:CS多颗粒系统与胃抵抗性聚合物涂层代表了一种很有前途的治疗策略。